La maladie d’Alzheimer pourrait être héréditaire plus souvent qu’on ne le pensait auparavant, selon une nouvelle étude qui dresse un tableau plus clair d’un gène connu depuis longtemps pour être lié à la forme courante de démence.
Les auteurs de l’étude, publiée lundi dans la revue Nature Medicine, affirment que cela pourrait même être considéré comme une forme distincte et héréditaire de la maladie et que différentes approches en matière de dépistage et de traitement pourraient être nécessaires.
Parmi les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs distinguent des formes familiales de la maladie et des cas sporadiques. La plupart des cas sont considérés comme sporadiques et se développent plus tard dans la vie. Les formes familiales, causées par des mutations dans l’un des trois gènes, ont tendance à se manifester plus tôt et sont rares, représentant environ 2 % de tous les diagnostics d’Alzheimer, soit environ un cas sur 50.
Dans le nouveau paradigme, un cas d’Alzheimer sur six serait considéré comme héréditaire ou familial.
Selon les chercheurs, cette appréciation changeante du risque héréditaire est due à une meilleure compréhension du rôle d’un quatrième gène qui porte les modèles nécessaires à la fabrication d’une protéine porteuse de lipides appelée apolipoprotéine E, connue sous le nom d’APOE. L’APOE transporte le cholestérol dans tout le corps et le cerveau et on pense qu’elle joue un rôle dans le dépôt ou l’élimination des plaques bêta-amyloïdes collantes, qui sont l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Il existe trois types de gènes APOE qu’une personne peut porter. Le gène APOE2 est censé protéger contre le développement de la maladie d’Alzheimer. Le gène APOE3 est censé conférer un risque neutre de développer la maladie.
APOE4, en revanche, est une mauvaise nouvelle. Il est reconnu depuis longtemps que les personnes possédant au moins une copie du gène APOE4 présentent un risque élevé de développer la maladie d’Alzheimer, tandis que les personnes possédant deux copies présentaient un risque encore plus élevé.
Aujourd’hui, les chercheurs affirment que l’APOE4 ne devrait pas seulement être reconnu comme un facteur de risque, mais plutôt comme une forme héréditaire de la maladie, garantissant pratiquement qu’une personne qui possède deux copies subira les changements biologiques associés à la maladie d’Alzheimer dans son cerveau.
Déterminer le rôle du gène dans la maladie d’Alzheimer
Dans la nouvelle étude, des chercheurs d’Espagne et des États-Unis ont comparé des personnes participant à des études cliniques qui avaient deux copies du gène APOE4 avec des personnes qui avaient d’autres formes du gène APOE.
Ils ont également comparé les personnes possédant deux copies d’APOE4 à des personnes atteintes d’autres formes héréditaires de la maladie : la maladie d’Alzheimer autosomique dominante à apparition précoce (ADAD) et la maladie d’Alzheimer associée au syndrome de Down (DSAD). L’étude comprenait des données provenant de près de 3 300 cerveaux stockés au Centre national de coordination de la maladie d’Alzheimer et des données provenant de 10 000 autres personnes ayant participé à cinq essais cliniques.
Non seulement les personnes possédant deux copies du gène APOE4 étaient beaucoup plus susceptibles de développer les changements biologiques qui conduisent à la maladie d’Alzheimer, comme les personnes atteintes des autres formes génétiques de la maladie, mais elles étaient presque assurées du diagnostic : près de 95 pour cent des Les personnes participant aux études possédant deux copies du gène APOE4 présentaient la biologie de la maladie d’Alzheimer à l’âge de 82 ans.
Les auteurs de l’étude affirment que même si APOE4 provoque de manière fiable les changements biologiques associés à la maladie (la création de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau), le fait d’avoir une ou deux copies de ce gène ne conduit pas toujours à un déclin cognitif. Rarement, des personnes peuvent avoir APOE4 et avoir beaucoup de bêta-amyloïde dans leur cerveau sans présenter de symptômes, peut-être en raison d’autres facteurs génétiques ou environnementaux qui protègent en même temps leur cerveau. Dans le vaste ensemble de données de près de 3 300 cerveaux conservé par le Centre national de coordination de la maladie d’Alzheimer, par exemple, 273 individus possédaient deux copies du gène APOE4 et 240, soit 88 %, souffraient de démence.
Lorsque les personnes possédant deux copies d’APOE4 présentent des symptômes, elles ont tendance à les développer plus tôt que les autres. En moyenne, ils ont développé la maladie d’Alzheimer environ 10 ans plus tôt – vers l’âge de 65 ans – que les personnes porteuses d’autres formes du gène APOE. Les chercheurs ont également découvert que l’accumulation de bêta-amyloïde et de tau dans leur cerveau suivait presque la même trajectoire que celle observée chez les personnes atteintes d’autres formes héréditaires de la maladie. Leur maladie était plus grave plus tôt dans la vie.
Dans toutes les formes héréditaires de la maladie, « il existe des similitudes frappantes dans la manière dont la maladie progresse et dans les symptômes qu’elle présente », a déclaré le Dr Juan Fortea, auteur principal de l’étude, neurologue et directeur de l’Unité de la mémoire du Département de neurologie de l’hôpital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelone, lors d’un point de presse.
Fortea et ses co-auteurs soutiennent que pour ces raisons, avoir deux copies du gène APOE4 devrait être considéré comme une forme génétique de la maladie, et non pas simplement comme un risque.
Le Dr Charles Bernick, directeur médical associé du Centre Lou Ruvo pour la santé cérébrale de la Cleveland Clinic, a déclaré que l’étude a montré à quel point il est puissant d’avoir deux copies du gène APOE4.
« Cela déclenche réellement un processus pathologique », a déclaré Bernick, qui n’a pas participé à l’étude.
Changer la compréhension des risques génétiques
La force du rôle d’APOE4 dans le développement de la maladie d’Alzheimer n’a pas été reconnue plus tôt, pensent les chercheurs, car APOE4 joue également un rôle important dans la santé cardiaque, et ils pensent que de nombreuses personnes possédant deux copies du gène sont probablement décédées de causes cardiovasculaires avant de se développer. Alzheimer. Des études antérieures avaient estimé que 30 à 35 pour cent des personnes possédant deux copies du gène APOE4 développeraient de légers troubles cognitifs ou une démence.
Les chercheurs affirment avoir également découvert un effet dose-gène. Même si le fait d’avoir deux copies d’APOE4 garantissait qu’une personne verrait la bêta-amyloïde et la protéine tau s’accumuler dans son cerveau, avoir une seule copie du gène augmentait également le risque d’une personne – mais pas autant que deux copies de ce gène.
Cela signifierait que le gène APOE4 est semi-dominant, a déclaré Fortea. D’autres maladies dans lesquelles les gènes présentent une semi-dominance comprennent l’anémie falciforme et l’hypercholestérolémie. Dans la drépanocytose, par exemple, deux copies du gène provoquent la drépanocytose, mais une copie provoque le trait drépanocytaire. Les personnes atteintes du trait drépanocytaire ne présentent généralement pas de symptômes, mais elles peuvent être plus susceptibles de souffrir d’un coup de chaleur ou d’une dégradation musculaire lors d’un exercice intense, et elles peuvent ressentir des crises de douleur dans certaines conditions.
Classer APOE4 comme une forme héréditaire de la maladie a de grandes implications. Premièrement, cela signifierait qu’une proportion bien plus grande de cas de maladie d’Alzheimer sont causés par des gènes qu’on ne le pensait auparavant.
Avant APOE4, les seules modifications génétiques reconnues comme étant à l’origine de la maladie d’Alzheimer étaient associées à des formes précoces de la maladie et au syndrome de Down. Ils représentaient environ 2% des cas d’Alzheimer, soit environ un sur 50.
Les personnes possédant deux copies du gène APOE4 représentent environ 15 % des personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer, soit un cas sur sept de la maladie.
Environ deux pour cent de la population générale est porteuse de deux copies du gène APOE4, ce qui en ferait l’une des maladies héréditaires les plus répandues.
Selon le Dr Constantine Lyketsos, directeur du centre de traitement de la mémoire et de la maladie d’Alzheimer à l’université Johns Hopkins, l’étude montre que la maladie d’Alzheimer ne doit pas être traitée comme un monolithe. Elle montre plutôt qu’il existe différentes formes de la maladie qui nécessitent un traitement personnalisé.
« Le fait est que nous devons commencer à faire de la médecine de précision et à la décomposer. Commencez par la génétique », a déclaré Lyketsos, qui n’a pas participé à l’étude.
Les tests génétiques ne sont pas recommandés
Il est également probable que cela change la façon dont les personnes porteuses du gène APOE4 sont diagnostiquées et traitées.
Il existe des tests permettant de déterminer le statut APOE4 d’une personne, mais ils ne sont pas recommandés dans le cadre d’un diagnostic de routine. Cela pourrait devoir changer, ont déclaré les auteurs de l’étude.
«Le consensus et les lignes directrices ne recommandent plus le test de l’APOE4, car le consensus était que cela n’aidait pas le diagnostic», a déclaré Fortea.
Le test APOE est recommandé pour les patients qui sont évalués pour prendre de nouveaux médicaments anti-amyloïde, tels que le lécanemab.
Étant donné que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer possédant deux copies du gène APOE4 présentent un risque plus élevé d’effets secondaires graves, comme un gonflement du cerveau, dus à ces médicaments éliminant l’amyloïde, certains centres de traitement ont décidé de ne pas leur proposer ces médicaments, a déclaré l’auteur de l’étude, le Dr Reisa Sperling, directrice du centre de recherche et de traitement de la maladie d’Alzheimer au Brigham and Women’s Hospital.
« Je trouve cela très problématique, compte tenu de ces données », a-t-elle déclaré, soulignant qu’il serait important de faire des recherches pour voir s’il serait possible de trouver des dosages ou des traitements plus sûrs pour ce groupe de patients.
«Pour moi, cela signifie simplement que nous devons les traiter plus tôt», a déclaré Sperling, «et cette recherche suggère vraiment que nous devrions les traiter assez tôt, à un âge plus jeune et à un stade précoce de la pathologie, car nous savons qu’ils sont malades.» il est très, très probable que cela évolue rapidement vers une déficience.
Le Dr Sterling Johnson, auteur de l’étude qui dirige le registre du Wisconsin pour la prévention de la maladie d’Alzheimer à l’université du Wisconsin, a déclaré qu’il serait très important que les essais cliniques commencent à prendre en compte le statut APOE4 des participants.
« Nous devrons peut-être commencer à les traiter comme un groupe distinct dans nos documents de recherche afin que nous puissions vraiment comprendre la relation entre l’amyloïde et la protéine tau et les symptômes » chez les personnes possédant deux copies du gène APOE4, d’une manière que nous n’avons pas encore connue. avoir pu le faire auparavant, a déclaré Johnson lors du point de presse.
